Nell'anno 2043, James Cole (Aaron Stanford) viene reclutato dal "Progetto Splinter" della fisica Katarina Jones (Barbara Sukowa) per viaggiare indietro nel tempo fino al 2015 e fermare l'uscita del mortale Kalavirus dall'esercito delle 12 scimmie, evitando così che sette miliardi di esseri umani periscano nell'anno 2017. Una volta nel 2015, Cole incontra e arruola il geniale virologo Dr. Cassandra "Cassie" Railly (Amanda Schull), il genio matematico Jennifer Goines (Emily Hampshire), l'ex fidanzato di Cassie Aaron Marker (Noah Bean) e i membri di alto rango di "l'esercito delle 12 scimmie", il "Pallid Man" (Tom Noonan) e Olivia (Alisen Down). Nella timeline futura, Cole dovrà affrontare il suo migliore amico José Ramse (Kirk Acevedo) e Theodore Deacon (Todd Stashwick). Cole e Cassie si sforzeranno di svelare l'identità e il luogo in cui si trova il misterioso capo dell'esercito delle 12 scimmie, noto come "il testimone".